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新生儿反复全身麻醉会导致长期认知功能障碍；然而，其潜在机制尚不清楚。
2025年8月13日，苏州大学附属第一医院嵇富海、苏州大学Song Shaoyong、苏州大学附属第一医院刘华跃共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Igfbp2 Downregulation in PVT-CeA Glutamatergic Circuits Drives Neonatal Anesthesia-Induced Fear Memory Deficits”的研究论文。该研究发现，反复新生儿麻醉会损害雌雄青春期小鼠的恐惧记忆，并导致室旁丘脑 (PVT) 中谷氨酸能神经元活性降低。
光遗传学激活 PVT 谷氨酸能神经元可挽救接受麻醉治疗的小鼠的恐惧记忆缺陷，而光遗传学抑制这些神经元则会导致对照小鼠的记忆缺陷重现。具体而言，反复新生儿麻醉降低了雄性和雌性 PVT 谷氨酸能神经元中胰岛素样生长因子结合蛋白 2 (Igbp2) 的表达和树突棘密度。选择性调控 PVT 谷氨酸能 Igfbp2 可通过调节神经元兴奋性和树突棘密度来介导麻醉诱导的恐惧记忆缺陷。值得注意的是，通过光遗传学激活或恢复从PVT到中央杏仁核（CeA）的谷氨酸能投射中的Igfbp2表达，可以阻断麻醉引起的记忆障碍，而通过光遗传学抑制或敲低这些投射中的Igfbp2表达，则足以在对照小鼠中产生类似的记忆障碍。研究结果表明，PVT传入CeA的谷氨酸能神经元中的Igfbp2介导了雌雄小鼠因新生儿反复麻醉引起的恐惧记忆缺陷，这突显了Igfbp2是治疗反复麻醉引起的认知障碍的潜在靶点。
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发育中的大脑尤其容易受到各种环境和病理生理因素的影响。儿科流行病学研究表明，早期反复或长期（而非短期）接受全身麻醉与认知和行为异常（包括学习障碍和注意力缺陷多动障碍）有关。此外，啮齿动物和非人类灵长类动物的研究表明，新生儿时期长期或反复接受全身麻醉会对认知发育和大脑结构产生长期的不良影响。因此，全身麻醉对发育中大脑的潜在长期不良影响已引起临床广泛关注，促使美国食品药品监督管理局（FDA）就3岁以下儿童使用全身麻醉发出安全警告。
新生儿反复麻醉会影响大脑皮层和皮层下各个脑区的信息处理。丘脑是一种进化古老的结构，它通过将感觉和运动信号传递到大脑皮层，在认知功能中发挥着重要作用。丘脑体积缩小已被确认为遗忘型轻度认知障碍的早期征兆。先前的研究表明，全身麻醉可诱导新生啮齿动物丘脑发生严重的神经退行性凋亡。室旁丘脑(PVT) 是背中线丘脑的重要组成部分，参与调节全身麻醉期间的意识状态。此外，新生啮齿动物的 PVT 谷氨酸能神经元对早期应激源敏感。因此，麻醉药物通过 PVT 发挥作用，同时也可能对其结构和功能产生不利影响，从而可能导致长期认知障碍。
中央杏仁核 (CeA) 是杏仁核复合体的关键组成部分，负责调节恐惧、压力和焦虑。来自丘脑和皮质区域的多模态和高度处理的信息到达 CeA，突显了其在整合高级脑功能（尤其是与情绪和认知相关的功能）方面的关键作用。CeA 与学习和记忆密切相关，尤其是在情绪相关记忆的形成和调节中。一项研究表明，选择性失活传入中央核（CeA）的PVT神经元，可在恐惧习得后24小时内阻止恐惧表达。因此，研究推测PVT向中央核的投射可能在调节新生儿反复麻醉引起的恐惧记忆缺陷中发挥关键作用。
胰岛素样生长因子结合蛋白2 (Igfbp2) 是IGF结合蛋白超家族的六个成员之一。Igfbp2在中枢神经系统中的表达从胚胎期到成年期不断增加，并与大脑发育、星形胶质细胞增殖和神经突生长相关。最近的一项研究表明，Igfbp2通过调节海马神经元的可塑性，对早期认知发育至关重要。敲低基底外侧杏仁核 (BLA)星形胶质细胞中Igfbp2的表达会损害恐惧记忆的表达。 Igfbp2 还通过减少 Aβ诱导的 tau 磷酸化和阿尔茨海默病中的神经元死亡，为海马神经元提供神经保护。然而，Igfbp2 对新生儿反复麻醉引起的记忆障碍的影响尚不清楚。
该研究探究了丘脑在反复麻醉引起的恐惧记忆障碍中区域和细胞类型特异性的作用，以及 Igfbp2 介导的潜在环路机制。为了模拟儿童大量累积全身麻醉的影响，新生雄性和雌性小鼠反复暴露于七氟烷。通过线索恐惧条件反射测试、丘脑fos 映射、体内纤维光度测定、离体全细胞记录、光遗传学和转录组测序，确定了 Igfbp2 在 PVT 谷氨酸能神经元中在调节麻醉引起的记忆障碍中起着关键作用。此外，这些变化是由PVT向CeA投射的谷氨酸能信号介导的。该研究结果为麻醉引起的认知障碍机制提供了新的见解，并凸显了IGFBP2作为潜在治疗靶点的重要性。
图1 新生儿反复麻醉导致雄性和雌性青春期小鼠出现恐惧记忆缺陷（图源自Advanced Science）
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